Yvette Dörflinger, BTA
Tel: +49-621-383 2570

Anna Maria Werling, medizinische Doktorandin

Lyudmira Vlahova, medizinische Doktorandin

Für die Entstehung und Progression vieler Tumore spielen Zelladhäsionsproteine eine entscheidende Rolle, insbesondere Cadherine, Calcium-abhängige Transmembranproteine. In diversen Karzinomen kommt es zu einem „Cadherin Switch“, bei dem das für Epithelzellen charakteristische E-Cadherin ganz oder teilweise durch das für mesenchymale Zellen typische N-Cadherin ersetzt wird. Dieses soll im Zuge der Invasion und Metastasierung die Interaktion mit neuen, mesenchymalen Nachbarzellen wie Fibroblasten und Endothelzellen von Blut- und Lymphgefäßen erleichtern. Gehalt an E- und N-Cadherin beeinflussen das Verhalten von Zellen auf vielfältige Weise, wobei N-Cadherin Motilität, Invasivität und Überleben von Zellen fördert, während E-Cadherin in den meisten Situationen als Tumorsuppressor wirkt. Neben N- und E-Cadherin wurden in letzter Zeit auch andere klassische Cadherine wie P-Cadherin, aber auch desmosomale Proteine wie Desmoglein 2 mit Tumorigenese in Verbindung gebracht. Die funktionellen und klinischen Konsequenzen dieser Veränderungen im Cadherin-Repertoire sind Gegenstand laufender Forschung.

Maligne Melanome zählen zu den häufigsten und dabei aggressivsten Hauttumoren. Während ihrer Entstehung und Progression findet ein „Cadherin Switch“ statt, im Zuge dessen das in Melanocyten und Keratinocyten gebildete E-Cadherin durch N-Cadherin ersetzt wird. Dennoch enthält ein erheblicher Anteil menschlicher Melanommetastasen in situ E-Cadherin. Diese Diskrepanz veranlasste uns zu einer eingehenden Untersuchung des Cadherin-Profils von Melanomzellen. In Melanomlinien in Zellkultur, aber auch in malignen Melanomen und deren Metastasen in situ wurde dabei ein unerwartet komplexes und heterogenes Cadherin-Repertoire gefunden. So enthält eine Untergruppe von Melanomen zusätzlich zu den klassischen Cadherinen, die Bestandteile von Zonulae adhaerentes (ZA) sind, das desmosomale Cadherin Desmoglein 2 (Dsg2), das hier als solitäres Zelloberflächenprotein vorliegt und die Basis eines neuen, primitiven Zelladhäsionssystems bildet. Melanocyten in der Basalzellschicht der Epidermis synthetisieren kein Dsg2, in proliferierenden Melanocyten in Zellkultur wird das Protein jedoch induziert. Dies führte zu der Hypothese, dass Dsg2 in melanocytären Zellen mit gesteigerter Proliferation einher geht und somit die Progression von Melanomen fördert. Derzeit laufen funktionelle Untersuchungen zur Prüfung dieser Hypothese, in denen Einflüsse des Dsg2-Gehalts auf Proliferation, Migration und Invasivität von Melanomzellen und Signalwege zur Regulation von Dsg2 ermittelt werden. Zudem wird geprüft, welche prognostisch verschiedenen Subtypen von Nävi, malignen Melanomen und Melanommetastasen sich anhand der Dsg2-Expression sowie generell anhand des heterogenen Cadherin-Profils differenzieren lassen, mit dem Ziel, diese Proteine als prognostische Marker für die Routinediagnostik zugänglich zu machen.

Merkelzellkarzinome (MCC) sind seltene, jedoch ausgesprochen aggressive neuroendokrine Karzinome der Haut mit zuletzt drastisch steigender Inzidenz. Im Stadium der Fernmetastasierung zeichnen sie sich nach initial oft gutem Ansprechen auf Chemotherapie durch schnelle Entwicklung einer Chemoresistenz und eine außerordentlich ungünstige Prognose aus, die die Suche nach neuen, molekularen Therapieansätzen zwingend macht. Für ihre Entstehung scheint ein neu identifiziertes humanes Polyomavirus, das Merkelzellvirus, eine kausale Bedeutung zu besitzen; ansonsten ist über die Pathogenese nur wenig bekannt.

Eines unserer Projekte beschäftigt sich mit der Charakterisierung homo- und heterotypischer Zell-Zellkontakte von Merkelzellen und MCC. Hierbei wurde gezeigt, dass die heterotypischen Kontakte zwischen Merkelzellen und Keratinocyten in gesunder Haut über E- und P-Cadherin vermittelt werden, während fast alle MCC N-Cadherin und nur ein geringerer Prozentsatz E- und P-Cadherin enthalten. Diese Befunde liefern Hinweise auf einen „Cadherin Switch“, dessen funktionelle und klinische Bedeutung Gegenstand laufender Untersuchungen ist. Dabei soll u. a. auch ermittelt werden, ob sich das in fast allen MCC de novo synthetisierte N-Cadherin als therapeutisches „Target“ für N-Cadherin-blockierende Peptide eignen könnte. In den bisher untersuchten MCC wurde P-Cadherin signifikant seltener in Lymphknotenmetastasen als in primären MCC und tendenziell seltener in fortgeschrittenen Tumorstadien gefunden; seine Expression könnte daher ein prognostisch günstiges Kriterium darstellen. Die Eignung von P-Cadherin als prognostischer Marker wird derzeit anhand einer größeren Anzahl von MCC in Korrelation mit klinischen Daten geprüft.

Prof. Dr. rer. nat. Werner W. Franke, Dr. rer. nat. Steffen Rickelt, Helmholtz-Gruppe für Zellbiologie, Deutsches Krebsforschungszentrum, Heidelberg

PD Dr. Johanna Brandner, Klinik für Dermatologie und Venerologie, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf

Prof. Dr. med. Jürgen C. Becker, Universitätsklinikum für Dermatologie und Venerologie, Medizinische Universität Graz

 

Deutsche Krebshilfe, Projekt 108626, Thema: „Desmoglein 2 in malignen Melanomen: Molekulare Interaktionen und Funktionen, diagnostische und prognostische Bedeutung“, 01.10.2008-31.12.2011

Deutsche Forschungsgemeinschaft, Projekte PE 896/1-1, 1-2 und 1-3, Themen: „Molekulare Eigenschaften, Komplexe und Funktionen des Aktin-bindenden Proteins Drebrin in nicht-neuronalen Zellen“; „Topogene und regulatorische Prinzipien des Aktin-bindenden Proteins Drebrin“, 01.07.2003-30.09.2008

Olympia-Morata-Habilitationsstipendium der Universität Heidelberg, Dr. Wiebke Ludwig-Peitsch, 01.04.2004-31.05.2007

 

1. Werling AM, Doerfinger Y, Brandner JM, Fuchs F, Becker JC, Schrama D, Kurzen H, Goerdt S, Peitsch WK. Homo- and heterotypic cell-cell contacts in Merkel cells and Merkel cell carcinomas: surprising heterogeneity and indications for cadherin switching. Histopathology 2010, im Druck.

2. Rickelt S, Franke WW, Doerflinger Y, Goerdt S, Brandner JM, Peitsch WK. Subtypes of melanocytes and melanoma cells distinguished by their intercellular contacts: heterotypic adherens junctions, adhesive associations, and dispersed desmoglein 2 glycoproteins. Cell Tissue Res 2008; 334:401-422.

3. Schmitt CJ, Franke WW, Goerdt S, Falkowska-Hansen B, Rickelt S, Peitsch WK. Homo- and heterotypic cell contacts in malignant melanoma cells and desmoglein 2 as a novel solitary surface glycoprotein. J Invest Dermatol 2007; 127:2191-2206.

4. Wuchter P, Boda-Heggemann J, Straub BK, Grund C, Kuhn C, Krause U, Seckinger A, Peitsch WK, Spring H, Ho AD, Franke WW. Processus and recessus adhaerentes: giant adherens cell junction systems connect and attract human mesenchymal stem cells. Cell Tissue Res 2007; 328:499-514.

5. Peitsch WK, Bulkescher J, Spring H, Hofmann I, Goerdt S, Franke WW. Dynamics of the actin-binding protein drebrin in motile cells and definition of a juxtanuclear drebrin-enriched zone. Exp Cell Res 2006; 312:2605-2618.

6. Peitsch WK, Hofmann I, Bulkescher J, Hergt M, Spring H, Bleyl U, Goerdt S, Franke WW. Drebrin, an actin-binding, cell-type characteristic protein: induction and localization in epithelial skin tumors and cultured keratinocytes. J Invest Dermatol 2005; 125:761-774.

7. Peitsch WK, Hofmann I, Endlich N, Prätzel S, Kuhn C, Spring H, Gröne HJ, Kriz W, Franke WW. Cell biological and biochemical characterization of drebrin complexes in mesangial cells and podocytes of renal glomeruli. J Am Soc Nephrol 2003; 14:1452-1463.

8. Peitsch WK, Hofmann I, Prätzel S, Grund C, Kuhn C, Moll I, Langbein L, Franke WW. Drebrin particles: components in the ensemble of proteins regulating actin dynamics of lamellipodia and filopodia. Eur J Cell Biol 2001; 80:567-579.

9. Peitsch WK, Grund C, Kuhn C, Schnölzer M, Spring H, Schmelz M, Franke WW. Drebrin is a widespread actin-associating protein enriched at junctional plaques, defining a specific microfilament anchorage system in polar epithelial cells. Eur J Cell Biol 1999; 78:767-778.

10. Schmelz M, Way DL, Borgs P, Peitsch WK, Schmidt H, Witte MH, Witte CL, Franke WW, Moll R. A novel type of adhering junction in an epithelioid tumorigenic rat cell culture line. Cell Tissue Res 1998; 294:11-25.

Karl-Freudenberg-Preis der Heidelberger Akademie der Wissenschaften 2007 (PD Dr. Wiebke Ludwig-Peitsch)

Preis für experimentell-onkologische Arbeiten des Onkologischen Arbeitskreises Mannheim 2007 (PD Dr. Wiebke Ludwig-Peitsch und Dr. Christian Schmitt)