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Entzündung

Charakterisierung molekularer Mechanismen der Entzündung

Bei mikrobieller Infektion ermöglicht das angeborene Immunsystem die spezifische Erkennung und die schnelle Einleitung einer Immunantwort. Toll-like Rezeptoren (TLR) sind hierbei von entscheidender Bedeutung. Im mammalischen System erkennen TLRs strukturell-konservierte, mikrobielle Produkte, die sogenannten pathogen-associated molecular patterns (PAMPs). Bis heute sind zehn Mitglieder der Toll-like Rezeptor-Familie bekannt und für viele ist in-vivo und in-vitro demonstriert worden, dass sie durch spezifische, mikrobielle Produkte als Stimuli aktivierbar sind und inflammatorische Antworten induzieren.

Während TLR4 mit MD-2 als Komplex Lipo­poly­saccharide (LPS) gram-negativer Keime als bakterielles Gefahrensignal erkennt, wird TLR2 durch bakterielle Lipoproteine (BLP), Heat-shock Proteine (HSP) und Pilz-spezifische Zuckerstrukturen (Zymosan/Mannane) aktiviert. Für TLR9 ist gezeigt worden, dass er bakterielle unmethylierte CpG-DNA erkennt, wogegen Flagellin begeißelter gram-negativer Bakterien als Ligand für TLR5 gilt und doppelsträngige RNA (dsRNA in Form von Poly dI:dC) über TLR3 Signaltransduktion vermittelt. Neuere Publikationen zeigen, dass spezifische Stimuli für TLR 7 und 8 existieren.

TLR-Engagement führt in antigen-präsentierenden Zellen (APC) als klassische innate Immunzellen zur Aktivierung von Trans­kriptionsfaktoren wie NF-kappaB und AP-1. Co-stimulatorische Moleküle (wie z.B. B7, MHC II) werden hoch­reguliert und pro-inflammatorische Zytokine wie IL-6, IL-12 und TNFa sezer­niert.

Übergeordnetes Ziel der Arbeitsgruppe ist ein besseres Verständnis der Bedeutung von Rezeptoren der Toll-like Rezeptor-Familie bei entzündlichen, vaskulären und malignen Prozessen. Hierbei sollen pathobiochemische Zusammen­hänge grundlegend entschlüsselt und neue, innovative diagnostische Strategien erarbeitet werden.

Folgende Fragestellungen werden derzeit untersucht:

  • Rolle von Toll-like Rezeptoren bei chronisch und akut entzündlichen Prozessen (z.B. Arteriosklerose, entzündliche Darmerkrankungen, Sepsis)
  • Funktionelle Analyse von Single-Nucleotide Polymorphismen (SNP) bei Toll-like Rezeptoren und ihre klinische Evaluation
  • Charakterisierung neuer Moleküle des TLR Signaltransduktionsweges unter spezifischer Stimulation der Membranrezeptoren der `Toll-like´ Familie
  • Klinisch-diagnostische Evaluation neuer Parameter in der Sepsis
  • Einsatz von Multiplex-Protein Technologien und Proteomics-Ansätzen

(zu den einzelnen Themen werden definierte Doktorarbeiten vergeben)

Experimentelle Methoden für die Bearbeitung der Fragestellung

  • PCR, rtPCR
  • DNA-Sequenzierung
  • Elektrophorese von Proteinen und Nukleinsäuren
  • Western blotting
  • Protein profiling (MALDI-TOF Mass spectrometry)
  • ELISA
  • Immunhistochemie, Immunzytochemie
  • Zellkulturtechniken
  • Pro- und eukaryontische Klonierungs- und Expressionstechniken
  • Funktionelle Bio- und Reportergenassays 

Ausgewählte Publikationen

  • Pyrosequencing of toll-like receptor polymorphisms of functional relevance. Ahmad-Nejad P, 2009 , Methods Mol Biol , 496, 73 - 87 ,  PubMed 18839106 ,  DOI .
  • Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1), toll-like receptor 4 (TLR4), factor II (FII), FXIII and fibrinogen polymorphisms are not associated with the prevalence of sudden death due to ventricular fibrillation during myocardial infarction. Elmas E;Ahmad-Nejad P;Weiss C;Neumaier M;Borggrefe M, 2008 , Clin Chem Lab Med , 46, 1329 - 1331 ,  PubMed 18785870 ,  DOI .
  • Characterization and investigation of single nucleotide polymorphisms and a novel TLR2 mutation in the human TLR2 gene. Merx S;Neumaier M;Wagner H;Kirschning CJ;Ahmad-Nejad P, 2007 May 15 , Hum Mol Genet , 16, 1225 - 1232 ,  PubMed 17409197 ,  DOI .
  • Characterization and functional investigation of single nucleotide polymorphisms (SNPs) in the human TLR5 gene. Merx S;Zimmer W;Neumaier M;Ahmad-Nejad P, 2006 Mar , Hum Mutat , 27, 293 ,  PubMed 16470719 ,  DOI .
  • defines a subgroup of patients with atopic dermatitis having severe phenotype. Ahmad-Nejad P;Mrabet-Dahbi S;Breuer K;Klotz M;Werfel T;Herz U;Heeg K;Neumaier M;Renz H, 2004 Mar , J Allergy Clin Immunol , 113, 565 - 567 ,  PubMed 15007364 ,  DOI .
  • The Toll-like receptor 7 (TLR7)-specific stimulus loxoribine uncovers a strong relationship within the TLR7, 8 and 9 subfamily. Heil F;Ahmad-Nejad P;Hemmi H;Hochrein H;Ampenberger F;Gellert T;Dietrich H;Lipford G;Takeda K;Akira S;Wagner H;Bauer S, 2003 Nov , Eur J Immunol , 33, 2987 - 2997 ,  PubMed 14579267 ,  DOI .
  • Compartmentalized production of CCL17 in vivo: strong inducibility in peripheral dendritic cells contrasts selective absence from the spleen. Alferink J;Lieberam I;Reindl W;Behrens A;Weiss S;Huser N;Gerauer K;Ross R;Reske-Kunz AB;Ahmad-Nejad P;Wagner H;Forster I, 2003 Mar 3 , J Exp Med , 197, 585 - 599 ,  PubMed 12615900 ,  DOI .
  • Bacterial CpG-DNA and lipopolysaccharides activate Toll-like receptors at distinct cellular compartments. Ahmad-Nejad P;Hacker H;Rutz M;Bauer S;Vabulas RM;Wagner H, 2002 Jul , Eur J Immunol , 32, 1958 - 1968 ,  PubMed 12115616 ,  DOI .
  • The endoplasmic reticulum-resident heat shock protein Gp96 activates dendritic cells via the Toll-like receptor 2/4 pathway. Vabulas RM;Braedel S;Hilf N;Singh-Jasuja H;Herter S;Ahmad-Nejad P;Kirschning CJ;Da Costa C;Rammensee HG;Wagner H;Schild H, 2002 Jun 7 , J Biol Chem , 277, 20847 - 20853 , PubMed 11912201 ,  DOI.
  • HSP70 as endogenous stimulus of the Toll/interleukin-1 receptor signal pathway. Vabulas RM;Ahmad-Nejad P;Ghose S;Kirschning CJ;Issels RD;Wagner H, 2002 Apr 26 , J Biol Chem , 277, 15107 - 15112 , PubMed 11842086 ,  DOI .
  • Endocytosed HSP60s use toll-like receptor 2 (TLR2) and TLR4 to activate the toll/interleukin-1 receptor signaling pathway in innate immune cells. Vabulas RM;Ahmad-Nejad P;da Costa C;Miethke T;Kirschning CJ;Hacker H;Wagner H, 2001 Aug 17 , J Biol Chem , 276, 31332 - 31339 ,  PubMed 11402040 ,  DOI .


Mitglieder der Arbeitsgruppe

Dr. med. Parviz Ahmad-Nejad
Carmen Kirchgässner
Dipl. Biol. Tobias Schuster
Cand. med. Heike Pfeuffer

Kontakt
Dr. med. Parviz Ahmad-Nejad
Institut für Klinische Chemie, Universitätsmedizin Mannheim
Tel. +49 621 383 3985
Fax +49 621 383 3819
 E-Mail

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