Seltene genetische Ursachen einer cholestatischen Hepatopathie identifiziert
Bei einer Patientin mit unklarer Leberwerterhöhung konnten seltene genetische Veränderungen als Ursache einer chronischen Cholestase identifiziert werden.
Oberärztin Dr. med. Caroline Klindt-Morgan
Oberärztin Dr. Caroline Klindt-Morgan stellte den Fall einer 42-jährigen Patientin vor, die mit unklarer Leberwerterhöhung und cholestatischer Hepatopathie zur Abklärung kam.
Die Patientin litt bei Vorstellung unter Juckreiz, v.a. an den Extremitäten. Es bestand keine relevante Substanzeinnahme. Die Patientin stammt von den Philippinen und lebe erst seit Kurzem in Deutschland. In der laborchemischen Diagnostik imponierte eine ausgeprägte cholestatische Hepatopathie mit führender Erhöhung der GGT über 1000 U/l; Hinweise auf eine autoimmune, metabolische oder virale Genese der Erkrankung ergaben sich nicht.
Sonographisch fielen multiple, echoreiche Läsionen im Sinne von intrahepatischen Konkrementen auf (Abb. 1), sowie eine beginnende Leberfibrose (F2). Histologisch stellte sich eine beginnende Leberfibrose und chronische Cholestase mit deutlicher Rarefizierung der Gallenwege dar. Kompensatorisch konnte eine Metaplasie der Hepatozyten mit positiver Färbung auf den Gallengangsmarker CK7 beobachtet werden (Abb. 2).
Zur weiteren Abklärung initiierten wir eine weiterführende Gendiagnostik. Hier konnten als pathogen eingestufte heterozygote Varianten des NOTCH2- sowie des ABCB4 (c.1529A>G) Gens identifiziert werden. Mutationen mit Funktionsverlust von NOTCH2 sind mit dem Alagille-Syndrom assoziiert; eine systemische Erkrankung gekennzeichnet durch intrahepatische Cholestase mit Rarefizierung und Missbildung der Gallenwege.
Die Ausprägung der Erkrankung ist variabel. Die meisten Fälle werden bereits in der Kindheit diagnostiziert, aber einige Fälle werden erst im Erwachsenenalter klinisch auffällig. Pathogene ABCB4-Varianten sind für ein breites Spektrum hepatobiliärer Erkrankungen verantwortlich, u.a. für das Low phospholipid associated cholelithiasis (LPAC)-Syndrom mit Neigung zu intrahepatischen Konkrementen und die idiopathische Duktopenie des Erwachsenen.
Zusammengenommen erklären die berichteten genetischen Varianten bei der Patientin das klinische Bild der intrahepatischen Konkremente sowie der chronischen Cholestase mit Rarefizierung der intrahepatischen Cholangien (2).
Bei beiden Varianten wird die Behandlung mit Ursodeoxycholsäure zur Verbesserung des Galleflusses empfohlen. Zur Therapie des Juckreizes beim Alagille-Syndrom ist seit Kurzem auch der ASBT-Inhibitor Maralixibat zugelassen (3). ABCB4-Varianten sind mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines cholangiozellulären Karzinoms assoziiert, sodass die Indikation zum jährlichen sonographischen Screening besteht.
Bei Fortschreiten der Erkrankung mit Verlust der Leberfunktion sollte eine Lebertransplantation evaluiert werden.
Literatur
1. Turnpenny, P., Ellard, S. Alagille syndrome: pathogenesis, diagnosis and management. Eur J Hum Genet 20, 251–257 (2012).
2. Verkade HJ, Felzen A, Keitel V, Thompson R, Gonzales E, Strnad P, et al. EASL Clinical Practice Guidelines on genetic cholestatic liver diseases.
Journal of Hepatology. 2024;81(2):303-25.
3. Gonzales, E et al. Efficacy and safety of maralixibat treatment in patients with Alagille syndrome and cholestatic pruritus (ICONIC): a randomised phase 2 study,
The Lancet, 2021, Volume 398, Issue 10311, 1581 - 1592.
