Organotrope Metastasierung

Der Prozess der Metastasierung kann als ein schrittweiser Vorgang beschrieben werden. Die Metastasierung beginnt dabei mit der lokalen Invasion der Tumorzellen in das umgebende Gewebe, gefolgt von der Einwanderung in Blutgefäße (Intravasation), dem Überleben in der Zirku­lation, dem Stop der malignen Zellen am Ort der Metastasierung, der Extravasation und dem initialem Überleben der Tumorzellen im fremden Gewebe und endet schließlich mit der sogenannten metastatischen Kolonisierung und der Ausbildung makroskopisch sichtbarer Metas­tasen.

Obwohl dieses Konzept einer unidirektionalen Sequenz von Ereignissen, die zur Metastasierung führt, allgemein anwendbar erscheint, metastasieren unterschiedliche Primärtumore aber doch präfe­renziell in bestimmte Gewebe und Organe, ein Prozess, der als organotrope Metastasierung bezeichnet wird, und erstmals im 19. Jahrhundert von Paget als „seed” und „soil” Hypothese beschrieben wurde.

Eine Vielzahl von Tumoren bildet Metastasen präferenziell in einer begrenzten Anzahl von Zielorganen: Mammakarzino­me metastasieren in Knochen, Lunge und Gehirn, kolorekta­le Karzinome in Leber und Lunge; kutane maligne Me­lanome metastasieren in Haut, Lunge, Leber und Gehirn, während uveale maligne Melanome primär in die Leber metastasieren.

Metastatischer Zyklus

Der Organotropismus der Metastasierung hängt einerseits von der Differenzierung des Primärtumors ab; andererseits spielt dabei die Heterogenität der gewebsspezifischen vaskuläre Nischen eine entscheidende Rolle. Dabei sind die organ-spezifischen vaskulären Nischen keine statischen Gebilde, sondern verändern sich während des Prozesses der Metastasierung und tragen so zum weiteren Verlauf der metastasierenden Tumorerkrankung bei.

Daher hat in den letz­ten Jahren hat das Konzept des metastatischen Zyklus das Konzept einer unidirektionalen Kaskade aufeinander folgender Metastasierungsschritte abgelöst. Dieses Konzept beschreibt einen dynamisch voranschreitenden Zyklus (feed forward cycle) metastatischer Nischen, die sich durch reziproke Interaktionen mit dem Primärtumor bzw. mit disseminierten Tumorzellen weiterentwickeln.

Primärtumoren interagieren dabei mit prämetastatischen Geweben und bereiten so die Entstehung organspezifischer me­tastatischer Nischen vor. Metastasierende Zellen wandern in diese sich bildenden me­tastatischen Nischen ein und sind hier vielfältigen Interaktionen ausgesetzt; sekundär rezirkulierende maligne Zellen können wiederum retrograd mit dem Primärtumor interagieren. Die Organspezifität, aber auch das Fortschreiten der metastasierenden Tumorerkrankung sind das Ergebnis dieses dynamischen Zyklus reziproker Interaktionen der Tumorzellen mit ihren diversen metastatischen Nischen.

Im Rahmen des metastatischen Zyklus sind die gewebsspezifischen vaskulären Nischen und ihre dynamischen Veränderungen von großer Bedeutung. Insbesondere die adhäsiven und angiokrinen Funktionen der organ-spezifisch differenzierten Endothelien und ihre Veränderung während des metastatischen Zyklus (endotheliale Transdifferenzierung) dürften entscheidend zum komplexen Zusammenspiel der organspezifischen metastatischen Nischen und der metastasierenden Tumorzellen beitragen.

Die Erforschung der zugrundeliegenden Mechanismen wird mit hoher Wahrscheinlichkeit neue diagnostische und therapeuti­sche Möglichkeiten für bislang nicht behandelbare fortgeschrittene Erkrankungsstadien eröffnen.

RTG 2099/1 „Hallmarks of Skin Cancer”

Im Rahmen des RTG 2099/1 „Hallmarks of Skin Cancer” der DFG (Teilprojekt 7) werden wir die endothelialen Mechanismen der Lebermetastasierung beim Malignen Melanom intensiv untersuchen, mit dem Ziel, neue Targetstrukturen in Tumorgefäßen des Melanoms zu identifizieren und zu charakterisieren.