(Autor: Prof. Dr. M. Schmelz)

Erstes Ziel dieser Forschungsprofessur ist der Aufbau einer integrierten Forschungsstruktur, welche die Verbindung zwischen Grundlagenwissenschaften mit zell- und molekularbiologischen Ansätzen einerseits und der klinischen Schmerzforschung am Patienten andererseits herstellt bzw. verbessert, wobei im Zentrum die Interaktion zwischen Nervensystem, Gewebszellen und Entzündungszellen steht.
Dazu werden Untersuchungsmethoden eingesetzt, die die Struktur und Funktion von Nervenfasern sowie die Mediatorkonzentrationen erfassen.
Als traditionelle elektrophysiologische Verfahren verwenden wir die Mikroneuroneurographie bei Probanden und Patienten sowie die Einzelfaserableitung in vivo beim Schwein sowie die Patch-Clamp Technik an Spinalganglienzellen des Schweines.
Zur Analyse von lokalen Mediatorkonzentrationen wird die Mikrodialyse in gleicher Weise beim Patienten, Probanden und im Versuchstier eingesetzt. Die neuronalen Gewebswirkungen werden mittels nicht invasiver Techniken (Laser Doppler Imager, Infrarot-Thermographie) gemessen.

Leiter: Prof. Dr. Martin Schmelz

• Prof. Dr. Marlen Petersen (Neuronenkulturen, Patch clamp)
• Priv.-Doz. Dr. rer. nat. Roman Rukwied (Humanlabor, Großtierlabor)
• Dr. med. Otilia Obreja (Einzelfaserableitung am Schwein)
• Dr. med. Martin Dusch (Patientenlabor; 50% klinische Tätigkeit)
• Andreas Klusch (Research Assistant)
• Ilona Rossbach (Fremdsprachenkorrespondentin)
• Elmar Forsch (Biologielaborant)

 

 (Autor: Prof. Dr. S. Labeit)

Wissenschaftlicher Schwerpunkt der Arbeitsgruppe. Unsere Arbeitsgruppe befasst sich mit den Umbauprozessen der quergestreiften Muskulatur, die einerseits bei chronischer Überbelastung zu einer Hypertrophie führen (etwa bei Druck- oder Volumenüberbelastung des Herzen), andererseits zu einer ausgeprägten Atrophie (etwa der langen Streckmuskeln bei längerfristiger Immobilisation). Trotz der hohen klinischen Relevanz dieser Prozesse sind die molekularen Grundlagen wenig verstanden, die zu einer pathologischen Muskelrestrukturierung führen. Wir verfolgen in unserer Arbeitsgruppe den Ansatz, dass die Restrukturierungsprozesse ausgehend von einem intrasarkomerischen Protein gesteuert werden, dem Titin. Das Titin stellt das größte bekannte Protein überhaupt dar. Ein einzelnes Molekül überspannt ein Halb-Sarkomer und ist am N-terminalen Ende in der Z-Scheibe und am C-terminalen Ende in der M-Linie verankert. Da die Enden des Titins miteinander über Protein-Protein-Interaktionen verknüpft sind, bilden die Titin-Moleküle innerhalb einer Myofibrille ein zusammenhängendes Filamentsystem. Damit kann das Titin in Myofibrillen Spannungen messen und die Signaltransduktion in Abhängigkeit von der Sarkomerlänge regulieren.

Abbildung 1. Schematische Ultrastruktur einer Myofibrille, die aus den kontraktilen dünnen (Aktin) und dicken (Myosin enthaltenden) Filamenten besteht. Ein drittes Filamentsystem wird aus dem Gigantoprotein Titin gebildet, welches sich über das gesamte Halbsarkomer von der Z-Scheibe bis zur M-Linie erstreckt. Das Titin enthält molekulare Federelemente in seiner I-Banden Region, welche die Z-Scheibe mit dem dicken Filament verbindet. Titin-Filamente aus benachbarten Sarkomeren überlappen in der Z-Scheibe und aus benachbarten Halbsarkomeren in der M-Linie und sind durch Protein-Interaktionen miteinander vernetzt. Daher bildet das Titin ein kontinuierliches Filament-System, welches der Myofibrille Elastizität vermittelt

Im vergangenen Jahr zeigten unsere Forschungsarbeiten weiter, wie die oben skizzierten Signalwege auch am Remodelling des glatten Muskels beteiligt sein können.

Insbesondere konnten wir in einer Kooperation mit Prof. Granzier (Washington State University) erstmals die molekulare Struktur der Titine im glatten Muskel aufklären (Labeit et al., 2006).

Erbliche und erworbene Myopathien.

In 2006 konnten wir ein transgenes Tiermodell entwickeln, dass es erlauben wird, die molekularen Abläufe bei der nemaline Myopathie zu charakterisieren, aber auch therapeutische Interventionen zu testen (CC Witt et al., 2006).

Es zeichnet sich zuhemend ab, dass Nebuline und Titine wichtige Zielgene bei erblichen, aber auch erworbenen Myopathien darstellen. So konnten wir in einer Kooperation mit Professor Granzier and Dr. Ottenheijm erstmals eine Titin-Filament-Schädigung bei chronisch obstruktiven Lungenerkankugen im Zwerchfell aufzeigen (Ottenheijm et al., 2006).

Diese Befunde lassen es wichtig erscheinen in Zukunft den Einfluss einer Langzeitbeatmung auf die “Titin-Elastizität” hin zu untersuchen, da eine mechanische Schädigung des Zwerchfells über Titin-gesteuerte Signalwege zu einer trophischen Dysregulation führen kann.

Leiter: Prof. Dr. med Siegfried Labeit

• Gasch, Alexander (Dipl. Biol. Dr. rer. nat.), DFG
• Hirner, Stephanie (Dr. med.)
• Labeit, Dittmar (Priv. Doz. Dr. med.)
• Krohne, Christian (Dipl. Agrartechnologe), DFG
• Lerche, Stephanie (Diplom-Biochtechnologin), DFG
• Müdders, Katja (Biologisch-Technische Assistentin), DFG Alexander Schuster (cand. Dr. med.), DFG
• Witt, Christian C. (Dipl. Biol. Dr. rer. nat.), DFG
• Witt, Stephanie (Dr. sc. hum.), DF