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Wissenschaftlicher Hintergrund RAS-Status bei mCRC

Die monoklonalen Antikörper Cetuximab und Panitumumab gegen den EGF-Rezeptor stellen beim metastasierten Darmkrebs heute besonders in Kombination mit Chemotherapien eine wichtige Therapieoption dar.

Mehrere große Studien haben untersucht, wie Cetuximab sich auf die Effizienz von Chemotherapien auswirkt. Sowohl die Kombination von Cetuximab mit FOLFIRI (Folinsäure + 5-FU + Irinotecan) als auch von Cetuximab mit FOLFOX (Folinsäure + 5-FU + Oxaliplatin) zeigt eine höhere Wirksamkeit als die Chemotherapie alleine (CRYSTAL 1 und OPUS 2 Studie) (1-3). Langzeitergebnisse zeigen, dass der RAS-Status der Patienten einen Einfluss auf die Wirksamkeit der Therapie besitzt. Patienten mit nicht-mutierten RAS-Genen (RAS-Wildtyp) sprechen besser auf die Therapie mit Cetuximab in Kombination mit FOLFOX oder FOLFIRI an als Patienten mit Mutationen in den RAS-Genen. Die Überlebensrate und die Länge der progressionsfreien Überlebens (PFS) war bei Patienten mit RAS-Wildtyp signifikant höher (4). Entsprechend gilt ein RAS Wildtyp Status (K-RAS Mutationen finden sich bei 50% der CRC-Patienten, N-RAS Mutationen bei 5%) als Voraussetzung für eine erfolgreiche anti-EGFR-Therapie (siehe Fachinformationen Erbitux® und Vectibix®), der Ausschluss dieser mittels molekularer Analyse wird als companion Diagnostik bezeichnet.

Unter Therapie mit anti-EGFR-Antikörpern sollte das Therapieansprechen im Verlauf überwacht werden, da es i.d.R. nach 3-12 Monaten zu Resistenzentwicklungen kommt (5), meist in Folge einer Selektion RAS-mutierter Subklone oder des Auftretens von de novo Mutation in RAS oder EGFR. Ein Auftreten einer Therapieresistenz wird derzeitig mittels konventioneller Tumormarker wie CEA (Carcinoembryonales Antigen) oder einer Zunahme des Tumorvolumens im CT nachgewiesen.

Eine Alternative stellt die Analyse des RAS Mutationsstatus aus dem Blut von Tumorpatienten dar, die eine kumulative Sicht auf Primarius und Metastase, minimal invasiv und in Echtzeit ermöglicht und damit sowohl der Inter- als auch der Intratumorheterogenität gerecht wird. Die derzeitig sensitivste Methode zur Analyse zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) stellen digitale Ansätze wie die OncoBEAM™ Technologie dar. Für diese konnte in Studien gezeigt werden, dass eine hohe Konkordanz zwischen plasma- und gewebsbasierter Mutationsanalyse bei mCRC besteht (5). Darüber hinaus konnte in unterschiedlichen Studien für diverse Tumorentitäten gezeigt werden, dass mittels der BEAMing Technologie ein Tumorrezidiv bereits 3-10 Monate früher als mittels bildgebender Verfahren nachweisbar ist (6-14). So konnten Misale et al für Patienten mit mCRC eine lead-time Reduktion von 10 Monaten nachweisen (15).

Die Analyse der ctDNA ermöglicht nicht nur eine Aussage über den aktuellen Mutationsstatus des Tumors, sondern erlaubt als quantitatives Verfahren auch eine stadienabhängige Bestimmung der Gesamttumorlast sowie eine Beurteilung der Tumordynamik. So konnten Siravegna et al. eine Abhängigkeit zwischen der RAS-Mutationslast und der Dynamik des Tumors unter Therapie mit unterschiedlichen anti-EGFR-Antikörpern nachweisen (16).

1.  S3-Leitlinie Kolorektales Karzinom AWMF Registernummer: 021/007OL
2. Onkopedia Leitlinien Kolonkarzinom
3. Cremolini C et al., Lancet Oncol. 2015 Oct; 16(13):1306-1315
4. Fakih MG, J. Clin. Oncol. 2015 Jun; 33(16):1809-24
5. Van Cutsem et al., Ann. Oncol. 2010 May; 21 Suppl 5:v93-7
6. Jones, F. S. et al. ASCO 2016 11538 (2016)
7. Dawson, S.-J. et al. N. Engl. J. Med. 368, 1199–1209 (2013)
8. Meier, B. & Jüni, P. N. Engl. J. Med. 369, 91 (2013)
9. Francis, G. & Stein, S. Int. J. Mol. Sci. 16, 14122–14142 (2015)
10. Tie, J. et al. Ann. Oncol. mdv177- (2015). doi:10.1093/annonc/mdv177
11. Diaz, L. A. et al. Nature 486, 537–40 (2012)
12. Morelli, M. P. et al. Ann. Oncol. 26, 731–736 (2015)
13. Kirstein MM et al, Oncologist 2014 Nov; 19(11):1156-68
14. Lee SY, Oh SC. 2016 Biomed. Res. Int. 2016: 7590245
15. Misale, S. et al.. Nature 486, 532–6 (2012)
16. Siravegna, G. & Bardelli, A.. Genome Biol. 15, 449 (2014)
17. Sysmex. Sysmex Inostics OncoBEAMTM RAS CRC Kit. Instr. Use OBMRASIVD., 1–22 (2016)

Wissenschaftlicher Hintergrund EGFR T790M bei NSCLC 

Die molekular-genetische Analyse der Sequenzvariationen rs121434569 (LRG_304:c.2369C>T, NM_005228.4:c.2369C>T, LRG_304:p.Thr790Met, NP_005219.2:p.Thr790Met) im Epidermal growth factor receptor (EGFR) Gen ist bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarziom (NSCLC) vor Therapiebeginn mit den Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) Afatinib, Erlotinib, Gefitinib indiziert.

Das Lungenkarzinom ist eine der weltweit häufigsten zum Tode führenden Krebserkrankungen, wobei das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC) mit einem Anteil von ca. 85-90 % die häufigste Entität maligner Lungenerkrankungen darstellt. Die 5-Jahresüberlebensrate liegt im Mittel bei ungefähr 17 %, im Stadium IV bei 2 % und weniger, ist also deutlich vom Stadium der Erkrankung abhängig. Bei ungefähr 10-20 % der Kaukasier mit NSCLC finden sich dabei aktivierende Sequenzvariationen im EGFR-Gen, von denen die Deletion in Exon 19 (Del19) und die Sequnezvariation L858R in Exon 21 (85-90 %) die häufigsten darstellen. Bei Patienten mit EGFR-aktivierenden Mutationen führen die TKIs Afatinib, Erlotinib oder Gefitinib zu Remissionsraten von 50-75 % und einem progressionsfreien Überleben von 9-13 Monaten. Erste Daten zeigen dabei, dass das mediane Überleben von Pateinten unter EGFR-TKI Therapie 31,5 Monate beträgt im Vergleich zu Patienten mit Chemotherapie, die ein medianes Überleben von 9,6 Monaten haben (HR 0,169). Eine Kombinationstherapie aus Erlotinib und Bevacizumab kann dabei das progressionsfreie Überleben weiterhin signifikant verlängern. Allerdings besitzen einige Patienten eine Resistenzmutation gegenüber den aufgeführten EGFR-TKIs bzw. erwerben sie im Verlauf der Therapie mit TKIs. Die häufigste Resistenzmutation ist die EGFR T790M Mutation, die bei ca. 50-60 % der Patienten auftritt. Bei positivem Nachweis wird eine Therapie mit Osimertinib empfohlen. Die Remissionsrate liegt hierunter bei 65-70%, das progressionsfreie Überleben bei 9-11 Monaten.

1. Larriba JL et al, Transl Lung Cancer Res., 2017
2. Ferrara R et al, J Thorac Oncol., 2018
3. Tazza M et al, J Thorac Dis., 2017
4. Planchard D et al, Lancet Oncol., 2017
5. Angevin E et al, Eur J Cancer. 2017 Dec;87:131-139 / Kris MG et al, Ann Oncol., 2015
6. http://www.pharmgkb.org/
7. https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/lungenkarzinom-nicht-kleinzellig-nsclc