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Klinische Fragestellungen

Zukunftsweisende Behandlungsstrategien für die Hirschsprung-Erkrankung:
Neuartige Biomarker, Transplantation neuronaler Stammzellen und Stimulation der Migration von Nervenzellen.

Bei der Hirschsprung-Erkrankung fehlen in einem variablen Abschnitt, vom Enddarm ausgehend, die Schaltstellen (Ganglien) des enterischen Nervensystems (ENS) in der Darmwand. Dies führt zu einem dauerhaft angespannten Zustand der Muskulatur des betroffenen Darmabschnittes. Dies bedeutet, dass die Passage von Darminhalt so schwer beeinträchtigt ist, dass eine normale Stuhlentleerung nicht möglich ist. Bis heute ist die einzige Therapie dieser Erkrankung die operative Entfernung des betroffenen Darmabschnitts. Eine vorübergehende Versorgung mit einem künstlichen Darmausgang kann zudem erforderlich sein. Auch nach dieser chirurgischen Behandlung verbleibt bei manchen Patienten eine in variablem Maße gestörte Darmfunktion, seltener ist dadurch die Lebensqualität deutlich beeinträchtigt. Zwar ist die Erkrankung insgesamt chirurgisch gut beherrschbar, jedoch sind für die Kinder weniger belastende Verfahren aufgrund von Forschungsergebnissen vorstellbar und somit dringend gefordert.

Die Hirschsprung-Erkrankung beruht darauf, dass in der Embryonalzeit Vorläuferzellen des ENS sich nicht richtig vermehren (Proliferation), in den Darm nicht einsprossen (Migration) oder die Reifung der Vorläuferzellen in spezialisierte Zellen (Zelldifferenzierung) gestört ist. Dementsprechend verspricht man sich in der Kombination der Transplantation von Vorläuferzellen mit der Stimulation der Migration eine erfolgreiche Behandlungsmöglichkeit.

Wir arbeiten daher im Labor an Therapiemodellen für die Transplantation von Vorläuferzellen, um den Einfluss verschiedener Behandlungsmethoden auf die Migration von Nervenzellen zu untersuchen. Um molekulare Ursachen der Erkrankung genauer zu kennen und verbesserte diagnostische Marker der Hirschsprung-Erkrankung benennen zu können, analysieren wir humane erkrankte Darmabschnitte sowohl auf der Ebene der Proteine, der RNA und DNA.

Tissue Engineering einer künstlichen Darmwand – ein neuartiger Therapieansatz und experimentelles Modell zur Erforschung von Anpassungsvorgängen bei Kurzdarmsyndrom

Bei Kindern mit Kurzdarmsyndrom ist aufgrund einer Fehlbildung oder einer erlittenen Darmverschlingung ein beträchtlicher Anteil des Darms nicht (mehr) vorhanden. Ein Kurzdarmsyndrom – die häufigste Ursache von chronischem Darmversagen – ist die Folge. Dies kann die Lebensqualität der Kinder deutlich einschränken und aufgrund von Langzeit-Komplikationen die Lebenszeit auf das Kindesalter verkürzen. Denn aufgrund der massiv gestörten Flüssigkeits- und Elektrolytresorption und mangelhaften Aufnahme von Mikronährstoffen ist eine parenterale Ernährung über den Blutkreislauf oft über Jahre hinweg notwendig. Die Darmtransplantation ist mit einer hohen Rate an Transplantatabstoßungen verbunden (60% in 5-7 Jahren) und deswegen weitgehend wieder verlassen.

Daher ruht die Hoffnung für die Zukunft auf Tissue Engineering – der Herstellung einer künstlichen Darmwand im Labor. Zur Anwendung in der Medizin führt hier jedoch ein noch weiter Weg. Unser Tissue Engineering Projekt zielt darauf ab, die Interaktion zwischen den Nervenzellen und Zellen der Darmmuskulatur im künstlichen Gewebe besser zu verstehen, um eine möglichst natürliche Situation zu ermöglichen. Diese Zell-Zell-Interaktion ist von zentraler Bedeutung, wie man an den Anpassungsvorgängen nach dem Verlust von großen Darmanteilen sieht, denn im Rahmen dessen erfährt auch das enterische Nervensystem eine Umstrukturierung.

Genetische Marker für die angeborene Zwerchfellhernie:

Dennoch sind die wissenschaftlichen Erkenntnisse über die genetischen Ursachen dieser bedrohlichen Krankheit bisher wenig aussagekräftig. Es fehlen zuverlässige genetische Marker, die als Prädiktoren für einen schweren Verlauf verwendet werden könnten. Chromosomenanomalien werden bei zehn Prozent der Patienten mit CDH beobachtet, und drei bis zehn Prozent der Kinder mit CDH sind mit syndromalen Erkrankungen (über 70 verschiedene Syndrome) assoziiert. Andererseits zeigt die niedrige Wiederholungsrate bei Geschwistern, dass die detektierten, genetischen Varianten häufig auf De-novo-Mutationen zurückzuführen sind, das heißt, dass diese also in dieser Generation zufällig aufgetreten sind. Bisher wurden mehr als 150 verschiedene Gene mit der kongenitalen Zwerchfellhernie verknüpft. Trotz einzelner Gene, welche häufiger mit CDH assoziiert sind, kann keine dieser genetischen Varianten für sich allein mehr als ein bis zwei Prozent der CDH-Fälle erklären.

Dies legt nahe, dass eine Kombination verschiedener Gene für die Entwicklung der kongenitalen Zwerchfellhernie verantwortlich ist. Unser Ziel besteht darin, diejenigen Varianten herauszufiltern, die für die Entwicklung der Krankheit entscheidend sind. Zudem sollen die Wechselwirkungen von Genen untersucht werden, welche die Entstehung von kongenitalen Zwerchfellhernien erklären könnten.

Ein Ansatz hierzu ist die genetische Untersuchung von Patienten und ihren Eltern, wodurch sich insbesondere genetische Varianten in den jeweiligen Generationen identifizieren lassen. Unsere Kinderchirurgische Klinik in Mannheim bietet die idealen Voraussetzungen für die Durchführung einer solchen genetischen Studie. Dank unserer Erfahrung mit ECMO bei Neugeborenen ist unsere Klinik zu dem europäischen Zentrum für kongenitale Zwerchfellhernien geworden, welches mit jährlich deutlich mehr als 50 Fällen die meisten CDH-Patienten europaweit behandelt.

Zudem unterhalten wir ein strukturiertes Nachsorgeprogramm für die Früherkennung von Folgeerkrankungen oder Spätkomplikationen bei Kindern mit kongenitaler Zwerchfellhernie. Im Rahmen dieses Nachsorgeprogramms untersuchen wir in Mannheim jedes Jahr über 200 Patienten mit CDH.

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Lucas Wessel

Univ.-Prof. Dr. Dr. h.c Lucas M. Wessel

Direktor der
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Research Fellow