Forschung: Uniklinik Mannheim

Neurologie

Der neuroonkologische Forschungsschwerpunkt der Neurologischen Klinik hat die Weiterentwicklung von Immuntherapien für Patienten mit Hirntumoren, wie dem Glioblastom, zum Ziel.

In den letzten Jahren haben wir Schlüsselereignisse im Stoffwechsel der essentiellen Aminosäure Tryptophan als einen endogenen Mechanismus zur Hemmung von Immunreaktionen im Kontext der Hirntumoren sowie einen Schlüsselrezeptor für immunsuppressive endogene Tryptophan-Metabolite identifiziert. Diese Erkenntnisse haben einen neuen Blick auf die Rolle des Tryptophan-Stoffwechsels bei Krebserkrankungen sowie neue medikamentöse Angriffspunkte eröffnet, beispielsweise Inhibitoren des Arylhydrokarbonrezeptors (AHR). Im Rahmen eines kooperativen Projektes mit der Firma Bayer wurden AHR-Inhibitoren identifiziert und sollen nach abgeschlossener präklinischer Evaluation in 2019 in ersten Phase 1-Studien zur Therapie von Krebserkrankungen untersucht werden mit dem Ziel, die körpereigene Antitumorimmunität zu stärken.

Weitere Untersuchungen befassen sich mit der Entdeckung neuer Ziel-Antigene für die Immuntherapie von einer Art von Hirntumoren, den Gliomen. In präklinischen Modellen wurden bereits die Immunogenität zentraler Gliom-spezifischer Mutationen nachgewiesen. Basierend auf den Arbeiten zum Nachweis der Immunogenität der Treiber-Mutation IDH1R132H (Bunse, Schumacher, Sahm et al., JCI 2015; Schumacher, Bunse et al., Nature 2014) wurde die multizentrische NOA-16-Studie abgeschlossen, in der die Sicherheit und Immunogenität einer IDH1R132H-spezifischen Peptidvakzine bei Patienten mit Gliomen nachgewiesen wurde. In der DKTK-geförderten multizentrischen NOA-21- Studie soll nun analysiert werden, ob die parallele Gabe des Checkpoint-Inhibitors Avelumab zu einer Wirkverstärkung der Peptidvakzine führt und welche intratumoralen Resistenzmechanismen die Effektivität dieses immuntherapeutischen Ansatzes beeinflussen. Hier wurden mit dem Nachweis der immunsuppressiven Effekte des Onkometaboliten 2-Hydroxyglutarat bereits erste Anhaltspunkte in präklinischen Modellen und Tumorgewebe gewonnen (Bunse, Bunse, Pusch et al., Nat Med 2018). Nächste Schritte befassen sich zum einen mit der Erforschung weiterer Gliom-spezifischer Neoepitope wie H3K27M, vor allem mit der Identifikation spezifischer Rezeptoren auf neoepitopspezifischen T-Zellen, die in Patienten durch eine Vakzinierung aktiviert werden. Diese T-Zell-Rezeptoren sollen im Rahmen einer von der Deutschen Krebshilfe geförderten und gemeinsam mit TRON (Mainz) durchgeführten multizentrischen Phase 1-Studie (INTERCEPT H3) in Patienten mit H3K27M-mutierten Gliomen nach einer Impfung gegen H3K27M kombiniert mit dem Checkpoint-Inhibitor Atezolizumab mit Hilfe von Einzelzellsequenzierungen gezielt identifiziert und einer funktionellen Testung zugeführt werden. Ziel ist die Verwendung solcher T-Zell-Rezeptoren für die Behandlung mit patientenautologen T-Zell-Rezeptor-transgenen T-Zellen mittels adoptivem Transfer.

Weitere Projekte im Rahmen von Verbundprojekten beschäftigen sich mit den immunmodulierenden Effekten von Strahlentherapie bei Hirntumoren (SFB 1366), Resistenzmechanismen gegenüber Checkpointinhibitoren bei Gliomen (SFB 1389) und Hirnmetastasen (GRK 2099) sowie Mechanismen der Immunmodulation durch AHR-Inhibitoren (Future Topic Immunology & Inflammation). Hier bestehen enge Kooperationen mit dem 2018 neu gegründeten Helmholtz-Institut für Translationale Onkologie (HI-TRON).

Kombination von vergleichender TCRB-Tiefsequenzierung und Einzelzell-TCR-Sequenzierung für die TCR-Entdeckung im Hochdurchsatz. Ausgewählte biologische Proben, z. B. PBMC-abgeleitete T-Zellen, werden in vitro z. B. mit einem neoepitopischen 20-mer-Peptid wie IDH1R132H erweitert. Z. B. werden 7000 T-Zellen einer Einzelzell-TCR-Sequenzierung unterzogen, um schließlich 4000 T-Zellen zu gewinnen, der Rest wird einer vergleichenden TCRB-Tiefensequenzierung unterzogen. Orange schattierte Klonotypen, Klonotypen von Interesse, blau schattierte Klonotypen, erweitert durch negative Kontrollbedingungen, und violett schattierte Klonotypen, keine differentielle Erweiterung. (Bunse et al., Methods Enzymol 2019).

Iterativer Therapieentwicklungszyklus. IDH1R132H – Punktmutation im Isocitrat-Dehydrogenase Typ 1 Gen, H3.3K27M – Punktmutation im Histon-3 Gen H3F3A, Trp - l-Tryptophan, AHR – Aryl-Hydrocarbon-Rezeptor, TDO - Tryptophan-2,3-Dioxygenase.

Ausgewählte Publikationen

1. Aslan, K., V. Turco, J. Blobner, J. K. Sonner, A. R. Liuzzi, N. G. Nunez, D. De Feo, P. Kickingereder, M. Fischer, E. Green, A. Sadik, M. Friedrich, K. Sanghvi, M. Kilian, F. Cichon, L. Wolf, K. Jahne, A. von Landenberg, L. Bunse, F. Sahm, D. Schrimpf, J. Meyer, A. Alexander, G. Brugnara, R. Roth, K. Pfleiderer, B. Niesler, A. von Deimling, C. Opitz, M. O. Breckwoldt, S. Heiland, M. Bendszus, W. Wick, B. Becher and M. Platten (2020). "Heterogeneity of response to immune checkpoint blockade in hypermutated experimental gliomas." Nat Commun 11(1): 931.

2. Sonner JK*, Keil M*, Falk-Paulsen M*, Mishra N, Rehman A, Kramer M, Deumelandt K, Röwe J, Saghvi K, Wolf L, von Landenberg A, Wolff H, Bharti R, Oezen I, Lanz TV, Wanke F, Tang Y, Brandao I, Mohapatra S, Epping L, Grill A, Röth R, Niesler B, Meuth SG, Opitz CA, Okun JG, Reinhardt C, Kurschuss F, Wick W, Bode HB, Rosenstiel P*, Platten M* (2019). Dietary tryptophan links encephalitogenicity of autoreactive T cells with gut microbial ecology. Nat Commun Oct 25 [Epub]. * equal contribution

3. Bunse L, Green EW, Platten M. High-throughput discovery of cancer-targeting TCRs (2019). In: Methods in Enzymology: Tumor Immunology and Immunotherapy. Methods Enzymol 629:419-441.

4. Green EW, Bunse L, Bozza M, Platten M. TCR validation towards gene therapy for cancer (2019). In: Methods in Enzymology: Tumor Immunology and Immunotherapy. Methods Enzymol 629:401-417.

5. Hilf N*, Kuttruff-Coqui S*, Frenzel K, Bukur V, Stevanovic S, Gouttefangeas C, Platten M, Tabatabai G, Dutoit V, von der Burg SH, thor Straten P, Martinez-Ricarte F, Ponsati B, Okada H, Lassen U, Admon A, Ottensmeier CH, Ulges A, Kreiter S, von Deimling A, Skardelly M, Migliorini D, Kroep J, Idorn M, Rodon J, Piro J, Poulsen HS, Shraibman B, McCann K, Mendrzyk R, Löwer M, Stieglbauer M, Britten C, Capper D, Welters MJP, Sahuquillo J, Kiesel K, Derhovanessian E, Rusch E, Stockhausen M, Bunse L, Song C, Heesch S, Wagner C, Kemmer-Brueck A, Ludwig J, Schoor O, Tadmor A, Green EW, Fritsche J, Meyer M, Pawlowski N, Dorner S, Maurer D, Weinschenk T, Reinhardt C, Huber C, Rammensee HG, Singh H, Sahin U, Dietrich PY, Wick W (2019). First-in-human trial of actively personalized vaccination in newly diagnosed glioblastoma. Nature 566:240-255. * equal contribution

6. Hilf, N.*, Kuttruff-Coqui, S.*, Frenzel, K., Bukur, V., Stevanovic, S., Gouttefangeas,C., . . . Wick, W. (2019). Actively personalized vaccination trial for newly diagnosed glioblastoma. Nature, 565(7738), 240-245. doi: 10.1038/s41586-018-0810-y* equal contribution

7. Wick W, Dettmer S, Berberich A, Kessler T, Schenkel I, Wick A, Pfaff E, Brors B, Debus J, Unterberg A, Bendszus M, Herold-Mende C, Eisenmenger A, von Deimling A, Jones DTW, Pfister SM, Sahm F, Platten M (2019). Phase I/IIa trials of molecularly matched targeted therapies plus radiotherapy in patients with newly diagnosed glioblastoma without MGMT promoter hypermethylation: NCT Neuro Master Match (N²M²) – the NOA-20 trial. Neuro-Oncol 21:95-105.

8. Platten, M., Nollen, E.A.A., Rohrig, U.F., Fallarino, F., & Opitz, C.A. (2019). Tryptophan metabolism as a common therapeutic target in cancer, neurodegeneration and beyond. Nat Rev Drug Discov, 18(5), 379-401. doi: 10.1038/s41573-019-0016-5

9. Bunse, L.*, Pusch, S.*, Bunse, T.*, Sahm, F., Sanghvi, K., Friedrich, M., . . .Deumelandt, K. (2018). Suppression of antitumor t cell immunity by the oncometabolite (r)-2-hydroxyglutarate. Nat. Med, 24, 1192-1203. * equal contribution

10. Ochs, K., Ott, M., Bunse, T., Sahm, F., Bunse, L., Deumelandt, K., . . . Platten, M. (2017). K27m-mutant histone-3 as a novel target for glioma immunotherapy. OncoImmunology, 6(7), e1328340. doi: 0.1080/2162402X.2017.1328340

11. Pusch, S., Krausert, S., Fischer, V., Balss, J., Ott, M., Schrimpf, D., . . . Deimling. A.v. (2017). Pan-mutant idh1 inhibitor bay 1436032 for effective treatment of IDH mutant astrocytoma in vivo. Acta Neuropathologica, 133(4), 629-644. doi: 10.1007/s00401-017-1677-y

12. Schumacher T*, Bunse L*, Pusch S, Sahm F, Wiestler B, Quandt J, Menn O, Osswald M, Oezen I, Ott M, Keil M, Balss J, Rauschenbach K, Grabowska AK, Vogler I, Diekmann J, Trautwein N, Eichmüller S, Okun J, Stefanovic S, Riemer AB, Sahin U, Friese M, Beckhove P, von Deimling A, Wick W, Platten M (2014). A vaccine targeting mutant IDH1 induces antitumor immunity. Nature 512:324-327. *equal contribution