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Arbeitsgruppe Hepatologie (Prof. Dr. Dr. Andreas Teufel)

Forschungsschwerpunkt

Wissenschaftlicher Schwerpunkt der Arbeitsgruppe Hepatologie ist die molekularbiologische Charakterisierung und bioinformatischen Modellierung von Lebererkrankungen. Angefangen von den Fettleber- und autoimmunen Lebererkrankungen über die Entstehung der Leberfibrose bis hin zu Lebertumoren entstehen so aus einzelnen Veränderungen biologischer Funktionen komplexe Modelle der Krankheitsentstehung. Die klinische Anwendung dieser Modelle liegt in der Prognoseabschätzung chronischer Lebererkrankungen oder Vorhersage des Medikamentenansprechens. 

Für die Zukunft hat sich die Arbeitsgruppe zum Ziel gesetzt, über eine bioinformatische Integration der mannigfaltigen molekularen Veränderungen verschiedener biologischer Ebenen (DNA, Methylierungen, RNA, Protein etc.) und iterierende Validierung entsprechender Konzepte im Labor, ein tumorbiologisches Gesamtkonzept der Entwicklung von Lebertumoren zu erarbeiten.

In einem durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft und die Chinesische National Science Foundation geförderten Forschungskonsortium mit der Arbeitsgruppe Prof. Li am National Reference Laboratory for Infectious Diseases, Hangzhou / China, wird der Einfluss von Bakterien des Darms, dem Mikrobiom, auf die Entstehung und den Verlauf von Lebererkrankungen untersucht.

Schließlich ist die Arbeitsgruppe federführend in den Aufbau des Baden-Württembergischen Zentrums für Digitale Früherkennung und Prävention eingebunden. Ziel dieser Bemühungen ist eine Reduktion der Sterblichkeit und Morbidität infolge großer Volkskrankheiten durch Methoden der Künstlichen Intelligenz zur Auswertung von molekularen und bildgebenden Markern.

Genveränderte Mausmodelle zur Evaluation genetischer Ursachen chronischer Lebererkrankungen

In den letzten Jahren haben wir mit PDGF-B-, TGFβ1-, Ldb1-, Dkk2-, MMP9- und MMP13-genveränderten Tieren an diversen murinen Modellen eine Bedeutung der jeweiligen Genveränderung für die Leberfibroseentstehung und/oder Leberkarzinogenese zeigen können. Alle Techniken und das notwendige Knowhow zur Generierung und Analyse genveränderter Mausmodelle sind in der Arbeitsgruppe vorhanden.

Abbildung 1: Tumorentwicklung in Dkk2 Knock out Mäusen nach DEN Induktion.

Bioinformatische Analysen molekularer Hochdurchsatzanalysen chronischer Lebererkrankungen

In diversen bioinformatischen Arbeiten hat sich unsere Arbeitsgruppe mit dem Verhalten genetischer Netzwerke bei der Entstehung der Leberfibrose und des Hepatozellulären Karzinoms (HCC) beschäftigt. Für die Fettlebererkrankung wurde ferner ein umfangreicher Vergleich genetischer Profile zwischen Mausmodellen der Erkrankung und verschiedenen Erkrankungsstadien beim Menschen erstellt. Schließlich betreiben wir eine Reihe bioinformatischer Datenplattformen zu chronischen Lebererkrankungen, die auf unserem Internetportal Medicalgenomics (http://www.medicalgenomics.org) zusammengefasst sind.

Neben unseren eigenen Projekten bringen wir unsere bioinformatische und systembiologische Expertise gegenwärtig im Rahmen diverser nationaler und internationaler Kooperationsprojekte vor allem zur spezialisierten Auswertungen molekularer Hochdurchsatzdaten und molekularbiologischer Experimente ein.

Abbildung 2: Netzwerk differentiell regulierter Gene in Dkk2 Knock out Tieren mit erhöhter Suszeptibilität für die Entwicklung eines HCC. Validierung der Expression zentraler Gene mittels RT-PCR.

Molekulare Signaturen zur Risiko- und Prognoseabschätzung chronischer Lebererkrankungen

In den letzten Jahren wurden eine Vielzahl molekularer Signaturen zur Risiko- und Prognoseabschätzung chronischer Lebererkrankungen und Lebertumoren berichtet. Auch wir haben entsprechende Signaturen entwickelt und validiert. Bisher haben diese molekularen Signaturen jedoch keinen Eingang in die klinische Entscheidungsfindung oder klinische Abläufe gefunden. Gründe hierfür mögen eine hohe Varianz der molekularen Veränderungen bereits im (zirrhotischen) Kontrollgewebe bei der Evaluation des HCC und eine deutliche Heterogeneität der molekularen Veränderungen innerhalb und zwischen den Tumoren sein. Dies macht eine generalisierte Evaluation komplexer, molekularer Marker schwierig. Mittels co-Expressionsanalysen und Evaluation zufällig definierter Signaturen haben wir in den letzten Jahren hierzu immer wieder neue Konzepte erarbeitet, um diese Probleme der molekularen Diagnostik in Zukunft weiter zu reduzieren.

Gegenwärtige Projekte

Ziele unserer gegenwärtigen Projekte sind die Weiterentwicklung genetischer Signaturen zur Prognoseabschätzung bei hepatobiliären Tumoren und die Integration der mannigfaltigen molekularen Veränderungen verschiedener biologischer Ebenen (DNA, RNA, Methylierungen etc.) zu einem biologischen Gesamtkonzept der  Entwicklung chronischer Lebererkrankungen und Lebertumoren.

 

Kontextspalte

Ansprechpartner


Publikationen

Publikationen der Arbeitsgruppe finden Sie unter pubmed.


Drittmittelförderung

  • Sino-German Center for Research Promotion (SGC); Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) National Natural Science Foundation of China (NSFC).
  • Forum Gesundheitsstandort Baden-Württemberg
  • Alexander von Humboldt Stiftung, Bonn
  • Stiftung Biomedizinische Alkoholforschung
  • Gilead Sciences Inc., Foster City, CA, USA
  • IPSEN Pharma GmbH, München