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Funktionen organ-spezifischer Leber-Endothelzellmoleküle

Stabilin-1 und Stabilin-2, die zunächst als Markerproteine nicht-kontinuierlicher Sinus-Endothelien identifiziert wurden, zeigen in einer bioinformatorischen Analyse eine Proteinstruktur, die sie als endozytotisch aktive Scavangerrezeptoren klassifiziert.

Molekülstruktur Stabiline
Molekülstruktur von Stabilin-1 und Stabilin-2

In den vergangenen Jahren konnten wir zeigen, dass die Stabiline einen wesentlichen Beitrag zur Clearance Funktion der LSEC leisten. Als Liganden konnten u. a. Hyaluronsäure, AGE-modified proteins und das extrazelluläre Matrixprotein SPARC identifiziert werden.

Stabiline: wichtige Clearance Rezeptoren von Leberendothelien

Zur Untersuchung der Endozytose Funktionen der Stabiline in vivo haben wir Tiermodelle etabliert, in denen die Stabilin-Gene durch rekombinante Techniken gezielt entfernt wurden („knockout”-Mäuse). Diesen Tieren fehlen entweder Stabilin-1, Stabilin-2 oder beide Stabilin-Gene. Wir konnten zeigen, dass Mäuse mit einer doppelten Defizienz für Stabilin-1 und Stabilin-2 früher sterben und eine massive Fibrose insbesondere der Nieren, aber auch der Leber aufweisen. Diese glomerulofibrotische Nephropathie ist bedingt durch die fehlende Clearance toxischer Substanzen aus dem peripheren Blut durch die Stab1/2-defizienten Lebersinusoidendothelien.

Schledzewski K, Géraud C, Arnold B, Wang S, Grone HJ, Kempf T, Wollert KC, Straub BK, Schirmacher P, Demory A, Schonhaber H, Gratchev A, Dietz L, Thierse HJ, Kzhyshkowska J, Goerdt S (2011) Deficiency of liver sinusoidal scavenger receptors stabilin-1 and -2 in mice causes glomerulofibrotic nephropathy via impaired hepatic clearance of noxious blood factors. The Journal of Clinical Investigation 121: 703-714 

Leda-1

Als weiteres LSEC-spezifisches Molekül wurde kürzlich das junktionale Protein Leda-1 (liver endothelial differentiation associated – 1) entdeckt und charakterisiert. Leda-1 lokalisiert in polarisierten Epithelzellen in adherens junctions und moduliert hier vermutlich ähnlich wie sein Homolog Ajap-1 diesen Junktionskomplex. In LSEC findet sich Leda-1 Expression basolateral, so dass hier eine mögliche Rolle bei der Adhäsison an der extrazellulären Matrix des Disse Raums oder an anderen Zellen der Leber vermutet werden kann.

Leda-1 soll nun umfassend funktionell und proteinbiochemisch in vitro und in vivo mittels knock-in und knock-out Experimenten untersucht werden und auf eine Rolle bei pathologischen Veränderungen wie der Tumorigenese und Entzündung überprüft werden.

Kontextspalte

Ärztliche Leitung

Prof. Dr. med. Cyrill Géraud

Leitender Oberarzt

Leiter der Sektion Klinische- und Molekulare Dermatologie

Leiter der stationären Dermatologie

Leiter der Dermatohistologie

Facharzt für Haut- und
Geschlechtskrankheiten
Allergologie
Dermatohistologie

Praktika & Abschlussarbeiten

Bei Interesse an der Mitarbeit an einem unserer Forschungsprojekte wenden Sie sich bitte an Prof. Dr. med. Cyrill Géraud. Es besteht die Möglichkeit der Absolvierung eines Laborpraktikums, der Anfertigung einer Diplom- bzw. Masterarbeit sowie die Durchführung einer medizinischen bzw. naturwissenschaftlichen Doktorarbeit.