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José-Carreras-Stiftungsprofessur für Leukämieforschung / Myelodysplastische Syndrome (MDS)

Leitung: Prof. Dr. med. Daniel Nowak

Was sind MDS?

Myelodysplastische Syndrome (MDS) sind eine Gruppe bösartiger Knochenmarkerkrankungen, deren Schweregrad sehr unterschiedlich sein kann. Durch die Entartung von Stammzellen im Knochenmark wird die Blutbildung fehlgesteuert und es kommt zu einem Mangel an roten Blutkörperchen (Anämie), Leukozyten (Leukozytopenie) und/oder Blutplättchen (Thrombozytopenie). Außerdem besteht ein Risiko, dass MDS in eine akute myeloische Leukämie (AML) übergehen kann.

Was kann man tun?

Bislang können MDS nur durch eine Stammzelltransplantation geheilt werden. Allerdings ist dies für viele Patienten aufgrund höheren Alters oder Begleiterkrankungen keine Behandlungsoption. Es gibt daher auch noch medikamentöse Behandlungsmöglichkeiten, die in der Lage sind, die Erkrankung zu kontrollieren und zu bremsen. Wir forschen in unserem Labor an der Verbesserung dieser Behandlungsmöglichkeiten und an der Entwicklung neuer Therapieansätze.

Stand der Forschung

In den letzten Jahren konnte die Entstehung MDS besser verstanden werden, vor allem durch die Entdeckung zugrundeliegender Mutationen. Allerdings gab es lange kein geeignetes Modell, um die Krankheitsentstehung  und die Wirkung von Therapien zu erforschen. Hierbei ist vor allem auch wichtig herauszufinden, warum oft Rückfälle auftreten und wie diese verhindert werden könnten. Auf der Basis neu entwickelter Modelle lassen sich nun MDS-Pathomechanismen und vor allem die Interaktionen verschiedener Zellen in ihrem Umfeld im Knochenmark erforschen.

Eigene Forschung

In unserem höchst innovativen und translationalen Umfeld untersuchen wir die Zusammensetzung des Knochenmarks in Patienten mit myeloischen Neoplasien, vor allem die Zusammensetzung der Zelltypen und die molekulare Interaktion von Zellen mit dem Knochenmark. In unserem Labor verwenden wir verschiedene Arten von Zellkulturmodellen, z.B. Ko-Kulturen mehrerer Zellarten oder 3D Modelle. Durch die Anbindung an die Klinik, wo laufend aktuelle Studien durchgeführt werden, können wir auch auf Patientenproben zurückgreifen. Wir setzen modernste Methoden zur Untersuchung genetischer Veränderungen der entarteten Knochenmarkszellen ein, zum Beispiel Ganzgenom-Sequenzierung oder RNA-Sequenzierung. Dadurch können die gewonnenen Erkenntnisse zur Entwicklung neuer Therapieansätze genutzt werden.

Top 10 Publikationen

  1. Altrock E, Sens-Albert C, Jann JC, Flach J, Riabov V, Schmitt N, Xu Q, Mehralivand A, Hecht A, Steiner L, Streuer A, Nowak V, Obländer J, Weimer N, Palme I, Jawhar A, Weis CA, Weyer V, Nolte F, Jawhar M, Metzgeroth G, Marx A, Groden C, Hofmann WK, Nowak D. Humanized three-dimensional scaffold xenotransplantation models for myelodysplastic syndromes. Exp Hematol. 2021 doi: 10.1016/j.exphem.2021.12.395.
  2. Jann JC, Mossner M, Riabov V, Altrock E, Schmitt N, Flach J, Xu Q, Nowak V, Obländer J, Palme I, Weimer N, Streuer A, Jawhar A, Darwich A, Jawhar M, Metzgeroth G, Nolte F, Hofmann WK, Nowak D. Bone marrow derived stromal cells from myelodysplastic syndromes are altered but not clonally mutated in vivo. Nat Commun. 2021 doi: 10.1038/s41467-021-26424-3.
  3. Riabov V, Mossner M, Stöhr A, Jann JC, Streuer A, Schmitt N, Knaflic A, Nowak V, Weimer N, Obländer J, Palme I, Schumann C, Baldus CD, Schulze TJ, Wuchter P, Röhl H, Jawhar A, Weiss C, Boch T, Metzgeroth G, Neumann M, Hofmann WK, Nolte F, Nowak D. High erythroferrone expression in CD71+ erythroid progenitors predicts superior survival in myelodysplastic syndromes. Br J Haematol. 2021 Mar;192(5):879-891. doi: 10.1111/bjh.17314.
  4. Flach J, Jann JC, Knaflic A, Riabov V, Streuer A, Altrock E, Xu Q, Schmitt N, Obländer J, Nowak V, Danner J, Mehralivand A, Hofmann F, Palme I, Jawhar A, Wuchter P, Metzgeroth G, Nolte F, Hofmann WK, Nowak D. Replication stress signaling is a therapeutic target in myelodysplastic syndromes with splicing factor mutations. Haematologica. 2021 Nov 1;106(11):2906-2917. doi: 10.3324/haematol.2020.254193
  5. Hecht A, Meyer JA, Jann JC, Sockel K, Giagounidis A, Götze KS, Letsch A, Haase D, Schlenk RF, Haferlach T, Schafhausen P, Bug G, Lübbert M, Thol F, Büsche G, Schuler E, Nowak V, Obländer J, Fey S, Müller N, Metzgeroth G, Hofmann WK, Germing U, Nolte F, Reinwald M, Nowak D. Genome-wide DNA methylation analysis pre- and post-lenalidomide treatment in patients with myelodysplastic syndrome with isolated deletion (5q). Ann Hematol. 2021 doi: 10.1007/s00277-021-04492-1.
  6. Jann JC, Streuer A, Hecht A, Nolte F, Nowak V, Danner J, Obländer J, Palme I, Lengfelder E, Platzbecker U, Hofmann WK, Flach J, Nowak D. RNA-sequencing of acute promyelocytic leukemia primary blasts reveals novel molecular biomarkers of early death events. Leuk Lymphoma. 2020 doi: 10.1080/10428194.2020.1797006.
  7. Jann JC, Nolte F, Mossner M, Flach J, Altrock E, Schmitt N, Röhl H, Jawhar A, Neumann U, Nowak V, Danner J, Obländer J, Palme I, Hofmann WK, Nowak D. Comparative analysis of clonal hematopoiesis of multipotent stem cells in healthy elderly in blood and bone marrow. Leuk Res. 2019 doi: 10.1016/j.leukres.2019.05.005
  8. Pfeifer H, Raum K, Markovic S, Nowak V, Fey S, Obländer J, Pressler J, Böhm V, Brüggemann M, Wunderle L, Hüttmann A, Wäsch R, Beck J, Stelljes M, Viardot A, Lang F, Hoelzer D, Hofmann WK, Serve H, Weiss C, Goekbuget N, Ottmann OG, Nowak D. Genomic CDKN2A/2B deletions in adult Ph+ ALL are adverse despite allogeneic stem cell transplantation. Blood. 2018 doi: 10.1182/blood-2017-07-796862.
  9. Mossner M, Jann JC, Wittig J, Nolte F, Fey S, Nowak V, Obländer J, Pressler J, Palme I, Xanthopoulos C, Boch T, Metzgeroth G, Röhl H, Witt SH, Dukal H, Klein C, Schmitt S, Gelß P, Platzbecker U, Balaian E, Fabarius A, Blum H, Schulze TJ, Meggendorfer M, Haferlach C, Trumpp A, Hofmann WK, Medyouf H, Nowak D. Mutational hierarchies in myelodysplastic syndromes dynamically adapt and evolve upon therapy response and failure. Blood. 2016 doi: 10.1182/blood-2015-11-679167.
  10. Medyouf H, Mossner M, Jann JC, Nolte F, Raffel S, Herrmann C, Lier A, Eisen C, Nowak V, Zens B, Müdder K, Klein C, Obländer J, Fey S, Vogler J, Fabarius A, Riedl E, Roehl H, Kohlmann A, Staller M, Haferlach C, Müller N, John T, Platzbecker U, Metzgeroth G, Hofmann WK, Trumpp A, Nowak D. Myelodysplastic cells in patients reprogram mesenchymal stromal cells to establish a transplantable stem cell niche disease unit. Cell Stem Cell. 2014 doi: 10.1016/j.stem.2014.02.014

Weitere Publikationen

Heil J, Olsavszky V, Busch K, Klapproth K, de la Torre C, Sticht C, Sandorski K, Hoffmann J, Schönhaber H, Zierow J, Winkler M, Schmid CD, Staniczek T, Daniels DE, Frayne J, Metzgeroth G, Nowak D, Schneider S, Neumaier M, Weyer V, Groden C, Gröne HJ, Richter K, Mogler C, Taketo MM, Schledzewski K, Géraud C, Goerdt S, Koch PS. Bone marrow sinusoidal endothelium controls terminal erythroid differentiation and reticulocyte maturation. Nat Commun. 2021 doi: 10.1038/s41467-021-27161-3. PMID: 34845225

Triana S, Vonficht D, Jopp-Saile L, Raffel S, Lutz R, Leonce D, Antes M, Hernández-Malmierca P, Ordoñez-Rueda D, Ramasz B, Boch T, Jann JC, Nowak D, Hofmann WK, Müller-Tidow C, Hübschmann D, Alexandrov T, Benes V, Trumpp A, Paulsen M, Velten L, Haas S. Single-cell proteo-genomic reference maps of the hematopoietic system enable the purification and massive profiling of precisely defined cell states. Nat Immunol. 2021 doi: 10.1038/s41590-021-01059-0.

Lin WY, Fordham SE, Hungate E, Sunter NJ, Elstob C, Xu Y, Park C, Quante A, Strauch K, Gieger C, Skol A, Rahman T, Sucheston-Campbell L, Wang J, Hahn T, Clay-Gilmour AI, Jones GL, Marr HJ, Jackson GH, Menne T, Collin M, Ivey A, Hills RK, Burnett AK, Russell NH, Fitzgibbon J, Larson RA, Le Beau MM, Stock W, Heidenreich O, Alharbi A, Allsup DJ, Houlston RS, Norden J, Dickinson AM, Douglas E, Lendrem C, Daly AK, Palm L, Piechocki K, Jeffries S, Bornhäuser M, Röllig C, Altmann H, Ruhnke L, Kunadt D, Wagenführ L, Cordell HJ, Darlay R, Andersen MK, Fontana MC, Martinelli G, Marconi G, Sanz MA, Cervera J, Gómez-Seguí I, Cluzeau T, Moreilhon C, Raynaud S, Sill H, Voso MT, Lo-Coco F, Dombret H, Cheok M, Preudhomme C, Gale RE, Linch D, Gaal-Wesinger J, Masszi A, Nowak D, Hofmann WK, Gilkes A, Porkka K, Milosevic Feenstra JD, Kralovics R, Grimwade D, Meggendorfer M, Haferlach T, Krizsán S, Bödör C, Stölzel F, Onel K, Allan JM. Genome-wide association study identifies susceptibility loci for acute myeloid leukemia. Nat Commun. 2021 doi: 10.1038/s41467-021-26551-x.

Fröbel J, Landspersky T, Percin G, Schreck C, Rahmig S, Ori A, Nowak D, Essers M, Waskow C, Oostendorp RAJ. The Hematopoietic Bone Marrow Niche Ecosystem. Front Cell Dev Biol. 2021 doi: 10.3389/fcell.2021.705410

Kohl V, Drews O, Costina V, Bierbaum M, Jawhar A, Roehl H, Weiss C, Brendel S, Kleiner H, Flach J, Spiess B, Seifarth W, Nowak D, Hofmann WK, Fabarius A, Popp HD. Proteins Marking the Sequence of Genotoxic Signaling from Irradiated Mesenchymal Stromal Cells to CD34+ Cells. Int J Mol Sci. 2021 doi: 10.3390/ijms22115844.

Velten L, Story BA, Hernández-Malmierca P, Raffel S, Leonce DR, Milbank J, Paulsen M, Demir A, Szu-Tu C, Frömel R, Lutz C, Nowak D, Jann JC, Pabst C, Boch T, Hofmann WK, Müller-Tidow C, Trumpp A, Haas S, Steinmetz LM. Identification of leukemic and pre-leukemic stem cells by clonal tracking from single-cell transcriptomics. Nat Commun. 2021 doi: 10.1038/s41467-021-21650-1.

Radujkovic A, Boch T, Nolte F, Nowak D, Kunz C, Gieffers A, Müller-Tidow C, Dreger P, Hofmann WK, Luft T. Clinical Response to the CD95-Ligand Inhibitor Asunercept Is Defined by a Pro-Inflammatory Serum Cytokine Profile. Cancers (Basel). 2020 doi: 10.3390/cancers12123683.

Buechner P, Hinderer M, Unberath P, Metzger P, Boeker M, Acker T, Haller F, Mack E, Nowak D, Paret C, Schanze D, von Bubnoff N, Wagner S, Busch H, Boerries M, Christoph J. Requirements Analysis and Specification for a Molecular Tumor Board Platform Based on cBioPortal. Diagnostics (Basel). 2020 doi: 10.3390/diagnostics10020093.

Kohl V, Flach J, Naumann N, Brendel S, Kleiner H, Weiss C, Seifarth W, Nowak D, Hofmann WK, Fabarius A, Popp HD. Antileukemic Efficacy in Vitro of Talazoparib and APE1 Inhibitor III Combined with Decitabine in Myeloid Malignancies. Cancers (Basel). 2019 doi: 10.3390/cancers11101493.

Mährle T, Akyüz N, Fuchs P, Bonzanni N, Simnica D, Germing U, Asemissen AM, Jann JC, Nolte F, Hofmann WK, Nowak D, Binder M. Deep sequencing of bone marrow microenvironments of patients with del(5q) myelodysplastic syndrome reveals imprints of antigenic selection as well as generation of novel T-cell clusters as a response pattern to lenalidomide. Haematologica. 2019 doi: 10.3324/haematol.2018.208223.

Boch T, Luft T, Metzgeroth G, Mossner M, Jann JC, Nowak D, Meir F, Schumann C, Klemmer J, Brendel S, Fricke H, Kunz C, Weiß C, Hofmann WK, Nolte F. Safety and efficacy of the CD95-ligand inhibitor asunercept in transfusion-dependent patients with low and intermediate risk MDS. Leuk Res. 2018 doi: 10.1016/j.leukres.2018.03.007

Ruppenthal S, Kleiner H, Nolte F, Fabarius A, Hofmann WK, Nowak D, Seifarth W. Increased separase activity and occurrence of centrosome aberrations concur with transformation of MDS. PLoS One. 2018 doi: 10.1371/journal.pone.0191734

Lengfelder E, Görlich D, Nowak D, Spiekermann K, Haferlach C, Krug U, Kreuzer KA, Braess J, Schliemann C, Lindemann HW, Horst HA, Schiel X, Flasshove M, Hecht A, Schnittger S, Schneider S, Wörmann B, Hofmann WK, Berdel WE, Bormann E, Sauerland C, Büchner T, Hiddemann W; German Acute Myeloid Leukemia Cooperative Group (AMLCG). Frontline therapy of acute promyelocytic leukemia: Randomized comparison of ATRA and intensified chemotherapy versus ATRA and anthracyclines. Eur J Haematol. 2018  doi: 10.1111/ejh.12994.

Hecht A, Doll S, Altmann H, Nowak D, Lengfelder E, Röllig C, Ehninger G, Spiekermann K, Hiddemann W, Weiß C, Hofmann WK, Nolte F, Platzbecker U. Validation of a Molecular Risk Score for Prognosis of Patients With Acute Promyelocytic Leukemia Treated With All-trans Retinoic Acid and Chemotherapy-containing Regimens. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2017. doi: 10.1016/j.clml.2017.08.095.

Jann JC, Nowak D, Nolte F, Fey S, Nowak V, Obländer J, Pressler J, Palme I, Xanthopoulos C, Fabarius A, Platzbecker U, Giagounidis A, Götze K, Letsch A, Haase D, Schlenk R, Bug G, Lübbert M, Ganser A, Germing U, Haferlach C, Hofmann WK, Mossner M. Accurate quantification of chromosomal lesions via short tandem repeat analysis using minimal amounts of DNA. J Med Genet. 2017. doi: 10.1136/jmedgenet-2017-104528.

Velten L, Haas SF, Raffel S, Blaszkiewicz S, Islam S, Hennig BP, Hirche C, Lutz C, Buss EC, Nowak D, Boch T, Hofmann WK, Ho AD, Huber W, Trumpp A, Essers MA, Steinmetz LM. Human haematopoietic stem cell lineage commitment is a continuous process. Nat Cell Biol. 2017 doi: 10.1038/ncb3493.

Nolte F, Mossner M, Jann JC, Nowak D, Boch T, Müller NZ, Hofmann WK, Metzgeroth G. Concomitant MDS with isolated 5q deletion and MGUS: case report and review of molecular aspects. Eur J Haematol. 2017. doi: 10.1111/ejh.12827.

Stockklausner C, Raffel S, Klermund J, Bandapalli OR, Beier F, Brümmendorf TH, Bürger F, Sauer SW, Hoffmann GF, Lorenz H, Tagliaferri L, Nowak D, Hofmann WK, Buergermeister R, Kerber C, Rausch T, Korbel JO, Luke B, Trumpp A, Kulozik AE. A novel autosomal recessive TERT T1129P mutation in a dyskeratosis congenita family leads to cellular senescence and loss of CD34+ hematopoietic stem cells not reversible by mTOR-inhibition. Aging (Albany NY). 2015 doi: 10.18632/aging.100835.

Hecht A, Nowak D, Nowak V, Hanfstein B, Büchner T, Spiekermann K, Weiß C, Hofmann WK, Lengfelder E, Nolte F. A molecular risk score integrating BAALC, ERG and WT1 expression levels for risk stratification in acute promyelocytic leukemia. Leuk Res. 2015 doi: 10.1016/j.leukres.2015.08.010.

Nowak D, Liem NL, Mossner M, Klaumünzer M, Papa RA, Nowak V, Jann JC, Akagi T, Kawamata N, Okamoto R, Thoennissen NH, Kato M, Sanada M, Hofmann WK, Ogawa S, Marshall GM, Lock RB, Koeffler HP. Variegated clonality and rapid emergence of new molecular lesions in xenografts of acute lymphoblastic leukemia are associated with drug resistance. Exp Hematol. 2015. doi: 10.1016/j.exphem.2014.09.007.

Hecht A, Nolte F, Nowak D, Nowak V, Reinwald M, Hanfstein B, Faldum A, Büchner T, Spiekermann K, Sauerland C, Weiss C, Hofmann WK, Lengfelder E. Prognostic importance of expression of the Wilms' tumor 1 gene in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia. Leuk Lymphoma. 2015 doi: 10.3109/10428194.2014.990011.

Platzbecker U, Sockel K, Schönefeldt C, Nowak D, Helas S, Röllig C, Mossner M, Jann JC, Ehninger G, Hofmann WK, Bornhäuser M, Thiede C, Wermke M. Induction of short-term remission with single agent eltrombopag in refractory nucleophosmin-1-mutated acute myeloid leukemia. Haematologica. 2014 doi: 10.3324/haematol.2014.111948.

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Daniel Nowak

Prof. Dr. med. Daniel Nowak

Leiter des wissenschaftlichen Labors und des Molekularen Tumorboards

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