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Neurodegeneration

Die Forschungsgruppe der Sektion Neurodegeneration untersucht die Genetik und die molekularen Mechanismen neurodegenerativer Erkrankungen. Der Schwerpunkt liegt dabei auf amyotropher Lateralsklerose (ALS), Parkinson-Krankheit und anderen Bewegungsstörungen. Dafür werden Hochdurchsatzsequenzierverfahren wie whole exome sequencing verwendet, um neue Krankheitsgene zu identifizieren. Die Pathogenese dieser Erkrankungen wird dann unter Verwendung molekularer und zellbiologischer Standardmethoden sowie modernster Techniken wie spatial genomics und transcriptomics untersucht.

Als Krankheitsmodelle werden entsprechende genetische Mausmodelle, zellfreie biochemische Ansätze sowie Zellkulturmethoden verwendet, die auch aus Patienten-Stammzellen abgeleitete kultivierte humane Motoneurone einschließen. Darüber hinaus untersucht die Sektion für Neurodegeneration Veränderungen der angeborenen Immunität sowie epigenetische Marker neurodegenerativer Erkrankungen. Ziel ist es, durch eine translationale Strategie und direkte Validierung von Forschungsergebnissen in Patientenbioproben neue therapeutische Angriffspunkte zu finden.

Abb. 1: Beispiel für eine ALS-Genentdeckung (TANK-binding kinase 1; TBK1) durch Sequenzierung der DNA von mehr als 250 ALS-Familien. Oben: Segregationsanalyse in einer großen schwedisch-dänischen Familie mit mehreren Fällen von ALS und frontotemporaler Demenz (FTD) und der TBK1-Mutation p.690-713del, welche zum spezifischen Verlust der Bindung von TBK1 an den Autophagieadaptor OPTN führt. Unten: Häufung von TBK1 loss-of-function-Mutationen in Patienten mit familiärer ALS. Freischmidt et al., 2015, Nat Neurosci; in enger Kooperation mit Prof. Peter Andersen, Umea, Schweden.

Abb. 2: Funktionelle Untersuchung der molekularen Konsequenzen von TBK1-Mutationen in genetischen Mausmodellen, u.a. mittels Untersuchung des Immun-Transkriptons (oben). Die Kreuzung von Mäusen mit TBK1-Haploinsuffizienz mit Mäusen, welche mutierte SOD1 exprimieren zeigte einen bi-phasischen, differentiellen Effekt der TBK1-Mutation auf den Beginn bzw. Verlauf der ALS (unten). Brenner et al., J Exp Med, 2019.

Ausgewählte Publikationen

Kontextspalte

Prof. Dr. med. Jochen Weishaupt

Sektionsleiter Neurodegeneration

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